Використання комбінації леводопи, карбідопи та ентакапону за хвороби Паркінсона в умовах реальної клінічної практики

Важливою метою терапії леводопою у пацієнтів із хворобою Паркінсона є подовження тривалості ефективності кожної дози без розвитку моторних і немоторних побічних ефектів. Однією з ефективних стратегій у лікуванні пацієнтів із ХП нині є застосування леводопи в комбінації з інгібіторами периферичної дофа-декарбоксилази та катехол-О-метилтрансферази. До вашої уваги представлено огляд статті H. Reichmann «Real-world considerations regarding the use of the combination of levodopa, carbidopa, and entacapone (Stalevo^®) in Parkinson’s disease» видання Eur J Neurol (2023 Nov; 30 (2):15–20), присвяченої аналізу даних рандомізованих контрольованих дослі­джень ефективності такої потрійної комбінації.

Вплив леводопи на лікування хвороби Паркінсона (ХП) важко переоцінити. Навіть через понад 50 років після першого повідомлення про використання цього препарату він є основним фармакологічним засобом лікування паці­єнтів із ХП. Така довговічність застосування лево­допи (аналогів якої небагато) свідчить як про центральне значення дофаміну в патогенезі ХП, так і про труднощі з визначенням інших мішеней для втручання. Те, що леводопа лишається основ­ним фармакологічним засобом симптоматичної тера­пії ХП, не означає, що вона є панацеєю. ­Як відомо, у більшості пацієнтів, які тривалий час ­отримують лікування пероральною леводопою, розвиваються коливання рухової активності (флук­туації). Поступово зменшуються періоди часу, протягом яких зберігається терапевтичний ефект від кожної дози леводопи, і симптоми паркінсонізму проявляються до приймання наступної дози препарату. Ці явища «виснаження ефекту дози» спочатку можна контролювати завдяки кори­гуванню дози та/або інтервалу дозування, використання препаратів з уповільненим вивільненням або додавання агоністів дофаміну. Однак тривалість або тяжкість таких флуктуацій часто прогресує, зумовлюючи значну інвалідизацію, пов’язану з ХП, яка часто лікарі недооцінюють, але суттєво знижує якість життя пацієнтів (Hechtner etal., 2014). «Виснаження ефекту дози» спостерігається у більшості пацієнтів із ХП, які тривалий час приймають леводопу, і може виявлятися навіть за ранньої стадії захворювання, після початку тера­пії леводопою, про що свідчать результати дослі­дження ELLDOPA (Fahn etal., 2004).

Ефекти «виснаження дози» також пов’язані зі збільшенням виразності низки немоторних симптомів ХП (як-от дисфагія, тривожність, пригнічений настрій, швидка втомлюваність, надмірне потовиділення, внутрішній неспокій, хро­нічний біль, погіршення концентрації уваги, запаморо­чення, порушення функцій сечового міхура) (Storch etal., 2013). Частота і тяжкість цих немоторних симптомів потребує значної уваги у паці­єнтів із ХП.

Феномен «виснаження дози» часто супрово­джується розвитком спричинених леводопою дискінезій, які можуть прогресувати до виразних мимовільних рухів кінцівок і/або рухів навколо осі, або дистоній, що може призводити до інвалідизації. Ці симптоми часто збігаються з піком концентрації леводопи після приймання кожної терапевтичної дози, хоча спостерігаються також інші моделі, як-от двофазна дискінезія, що виявляється на початку та наприкінці кожного циклу дозування. На думку H. Reichmann, наявність широко відомих побічних ефектів за тривалого застосування леводопи підтвер­джує доцільність модуляції фармакокінетики леводопи для зменшення ризику «виснаження дози» (за дуже низьких рівнів леводопи) або дискінезій (за дуже високих рівнів леводопи).

Поліпшення доступності леводопи для посилення терапевтичного ефекту

Проблема «виснаження дози» і дискінезій у пацієнтів, які отримують терапію леводопою, значною мірою ­зумовлена фармакокінетикою препарату. Її можна розв’язати завдяки досягненню та підтримки більш рівномірного профілю концентрації леводопи в плазмі крові, без надмірних піків або спадів. Додатковою перевагою ­такого «згла­джування» можуть бути більші інтервали між ­дозами, що, своєю чергою, буде зручним для ­поліпшення прихильності до лікування. Але на практиці традиційний підхід — використання препаратів уповільненої дії — ускладнюється неможливістю передбачити індивіду­альну варіабельність процесів усмоктування та фармакокінетики і збільшити тривалість періоду напіввиведення лево­допи. Останні інновації в цій галузі зосере­джені на техно­логії розробки лікарських форм для забезпечення не­гай­ного та відстроченого вивільнення леводопи й допо­міжних агентів (Nagao and Patel, 2019).

На думку H. Reichmann, застосування деяких із цих нових форм дає можливість робити обнадійливі попередні висновки. За даними дослі­дження ACCORDANCE, не вдається досягти скорочення часу періоду «­вимкнення» («off-періоду»), що свідчить про наявність перешкод, які слід подолати (McFarthing etal., 2019).

Потрійна терапія пацієнтів із хворобою ПаркінсонА

Розробка подвійного інгібування ферментів для збільшення доступності леводопи в мозку, ймовірно, є найнадійнішою стратегією лікування пацієнтів із ХП із флуктуаціями симптомів в останні десятиліття. Дані, отримані М. Kuoppamäki etal. (2009), дали підстави сподіватися, що приймання комбінації леводопи, карбідопи та ента­капону надійніше забезпечить безперервне надхо­дження лево­допи до головного мозку, ніж його введення ­окремо або в комбінації з інгібітором дофа-декарбоксилази. Очіку­валося, що це посилить ефективність леводопи щодо симптомів флуктуацій за ХП і сприятиме зменшенню ступеня й тяжкості моторних ускладнень (або ­принаймні відстрочить їх початок). Ці очікування підтвердили результати ключових дослі­джень 3-ї фази, у яких оцінювали ефективність комбінації фіксованих доз леводопи, карбі­допи та ентакапону (Сталево, Orion Pharma). Додат­кове лікування ентакапоном у поєднанні з леводопою / дофа-декарбоксилазою сприяло ­збільшенню часу «увімк­нення» («on-періоду») на 0,8 год/добу ­порівняно з плацебо (p < 0,0001). У пацієнтів із ХП і феноменом «висна­ження дози» ентакапон ефективніше поліпшував показники за уніфікованою шкалою оцінювання ­хвороби ­Паркінсона (UPDRS) (час­тина ІІ, p < 0,01; час­тина ІІІ, p < 0,01; загаль­ний показник, p < 0,05). ­Подібні переваги спостерігали і в підгрупах осіб, які отримували / не отри­мували агоністи дофаміну або селегілін (Kuoppamäki etal., 2014).

Комбінація леводопи, карбідопи та ентакапону для щоденного застосування

Коли починати терапію потрійною комбінацією

Результати ретроспективного аналізу серії подвійних сліпих контрольованих плацебо дослі­джень, які, на ­думку H. Reichmann, є переконливим аргументом для раннього початку терапії комбінацією леводопи, карбідопи та ента­капону. У межах цього аналізу порівнювали пацієнтів, що отримували леводопу / дофа-декарбоксилазу, яких спочатку рандомізували для отримання ентакапону (­група «раннього початку») або плацебо (група «відкладеного початку») протягом 6 міс., а потім отримували відкрите ліку­вання леводопою / дофа-декарбоксилазою та ентакапоном упродовж періоду тривалістю до 5 років. Автори відзна­чили статистично значущу користь раннього початку лікування леводопою / дофа-декарбоксилазою та ентакапоном (Nissinen etal., 2009). Спостерігалося поліпшення показника за шкалою UPDRS (частина III) на -1,66 бала (95 % довірчий інтервал від -3,01 до -0,31) порівняно з групою відстроченого початку лікування (p < 0,05), без надмірних ознак дискінезії у групі «раннього початку». ­Розмір ­ефекту був помірним, але зберігався впродовж 5 років.

Виправданим є раннє введення ентакапону паці­єнтам із симптомами «виснаження ефекту» наприкінці дії прийнятої дози. F. Durif etal. (2001) вивчали це питання під час 8-тижневого дослі­дження за участю 489 осіб за умов, типових для реальної медичної ­практики. Паці­єнти з флуктуаціями, які виникали наприкінці дії прийнятої дози, отримували кожну добову дозу леводопи за схемою лікування (до 10 доз на день) з аугментацією 200 мг ента­капону. У 40,8 % пацієнтів скоротився час періо­дів «вимкнення» під час неспання (p < 0,0001 порівняно з вихідним рівнем), а третина осіб фіксувала зниження добової дози леводопи (у середньому на 209 ± 149 мг). Понад половина (52,7 %) пацієнтів повідомили про дискінезію, спричинену леводопою, як побічну подію, але показник щодо дискінезії за шкалою UPDRS значно знизився — із 2,3 бала на початку дослі­дження до 2,1 бала напри­кінці (p <0,001). До того ж показник якості ­життя, оціне­ний за допомогою 39-пунктового опитувальника щодо якості життя пацієнтів із ХП, поліпшився майже на 10 % за всіма доменами, окрім когнітивних функцій і соціальної підтримки. На ранніх стадіях ХП, коли рівень рухових ускладнень може бути низьким і, відповідно, визначити зміни функціональних можливостей може бути важко, вплив на показники якості життя може бути особ­ливо актуальним для оцінювання ефектив­ності ранньої терапії. Дані дослі­дження FIRST-STEP та інших невеликих випробувань за участю пацієнтів із ранніми стадіями / стабільним перебігом ХП підтвер­джують ­користь раннього використання комбінованої терапії за ХП, що заслу­говує на подальше її дослі­дження (Hauser etal., 2009; Brooks and Sagar, 2003). А. Lees etal. (2023) також нещодавно детально розглянули це питання.

Результати дослі­дження SENSE продемонстрували, що перехід від подвійної терапії (леводопа / дофа-декарбоксилаза) до комбінації леводопи, карбідопи та ентака­пону забезпечив значне клінічне поліпшення за низкою показників у пацієнтів із ХП та феноменом «виснаження дози» (Eggert etal., 2010). Подібні дані отримано в дослі­дженні SIMCOM, які засвідчили, що комбінації леводопи, карбі­допи та ентакапону притаманний високий ступінь прийнятності пацієнтами за різними аспектами практичності застосування (рисунок) (Myllylä etal., 2006). Це відображено також у повсякденній клінічній практиці застосування комбі­нації леводопи, карбідопи та ентакапону.

Рисунок. Переваги комбінованої терапії комбінацією леводопи, карбідопи та ентакапону (препарат Сталево^®) перед іншими методами лікування, згідно з думкою пацієнтів (учасників дослідження SIMCOM)

Яку дозу слід використовувати

За даними спостереження в межах відкритого дослі­дження NEWSTA за участю здорових добровольців, додавання ентакапону до схеми терапії дає змогу змінити дозу леводопи за ХП (Ingman etal., 2012). Пікова концентрація леводопи в плазмі не підвищувалася, коли дозу комбінації леводопи, карбідопи та ентакапону зменшу­вали на 25 мг після першої ранкової дози. Мінімальні рівні лево­допи та площа під кривою між 0 та 14 год для лево­допи / карбідопи / ентакапону були значно вищими, ніж для леводопи / карбідопи, тоді як коливання від пікових до мінімальних рівнів леводопи були значно меншими.

Це означає, що пацієнти мають отримувати першу дозу леводопи, достатню для лікування та запобігання ранковій акінезії, а потім приймати менші дози, щоб ­уникнути ­розвитку дискінезії. Доступність комбінації леводопи, карбідопи та ентакапону в сімох варіантах дозу­вання (із діапазоном доз леводопи від 50 до 200 мг, із кратністю 25 мг) сприяє реалізації такого підходу. ­У клінічні практиці успішно застосовують схеми дозування ­леводопи 100–75–75–75 мг або 125–100–100–100 мг (в Україні препарат Сталево представлений у чотирьох дозуваннях, із діапазоном доз лево­допи 50–200 мг, із кратністю 50 мг, і відповідними схемами дозування — 100-50-50-50 мг або 150-100-100-100 мг).

Як перейти на комбінацію леводопи, карбідопи та ентакапону з традиційної терапії

Пацієнти, які отримують лікування окремими таблетками леводопи / карбідопи та ентакапону, можуть бути безпосередньо переведені на приймання трикомпонентної комбінації з відповідними концентраціями. Імовірно, особи з ХП із феноменом «виснаження» наприкінці дії прийнятої дози комбінації леводопи зі стандартним вивільненням / дофа-декарбоксилази, що забезпечує ­добову дозу > 600 мг леводопи, потребуватимуть зниження добо­вої дози леводопи при введенні ентакапону. Найкраще цього можна досягти завдяки індивідуаль­ному титруванню препарату леводопи / дофа-декарбоксилази та окремо ентакапону, а потім переходу на ­відповідну дозу комбінації леводопа / карбідопа / ентакапон. Може бути можливим прямий перехід із леводопи / дофа-­декарбоксилази на комбінацію леводопа / карбі­допа / ента­капон для пацієнтів, у яких загальна добова доза лево­допи становить < 600 мг. При цьому може знадобитися зни­ження дози лево­допи приблизно на 15–20 %.

A. Salamon etal. (2020) отримали потужні докази пере­ваги комбінації леводопа / карбідопа / ентакапон над поєд­нанням комбінації леводопа / дофа-декарбоксилаза та окре­мих таблеток ентакапону, посилаючись на приваб­ли­вість для пацієнтів із ХП зменшення «наванта­ження таб­летками» і спрощеного режиму дозування. ­Додатковим аргументом може бути економічна ефективність потрійної комбінації в одній таблетці.

Як зменшити побічні ефекти

Кілька поширених побічних ефектів мають дофамін­ергічну природу (як-от дискінезія, нудота). Вони можуть виникати невдовзі після початку терапії, а їх прояви ­можна полегшити завдяки зміні дози леводопи. У додатковому відкритому дослі­дженні в межах NOMESAFE ­одними з найпоширеніших небажаних явищ, пов’язаних із ­застосуванням комбінації леводопа / карбідопа / ентакапон, були ­безсоння, запаморочення та нудота. Серед інших поширених побічних ефектів — діарея, ортостатична гіпотензія і зміна ­кольору сечі. Діарея є одним із найзначніших недофамінергічних побічних реакцій. У тяжких випадках може допомогти при­зупинення лікування на кілька тижнів із подальшим його відновленням. Проблема ортостатичної гіпотензії може бути розв’язана завдяки вживання пацієнтами достатньої кіль­кості рідини, перегляду терапії будь-якими анти­гіпер­тен­зивними препаратами і, можливо, додаванню до схеми ліку­вання мідодрину. Зміна кольору сечі не пов’язана зі ­шкодою для орга­нізму, але може викликати ­занепокоєння у пацієнтів. ­Однак, як зазначає H. Reichmann, лікарям слід пам’я­тати, що така зміна кольору може свідчити про наявність рабдо­міолізу або раку сечового міхура.

Порівняння ентакапону з іншими інгібіторами катехол-О-метилтрансферази

Хоча толкапон є найпотужнішим із доступних нині інгі­біторів катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) для скорочення часу періодів «вимкнення», він належить до препаратів другої лінії через потенційну гепатотоксичність і необхідність регулярного моніторингу функції печінки. Вибір пероральних інгібіторів КОМТ першої лінії здійснюється між ентакапоном та опікапоном.

За даними мета­аналізів, середнє збільшення тривалості періодов «увімкнення», яке забезпечує терапія опікапоном, є довшим, ніж за ентакапону, але дані прямих порівняльних дослі­джень обмежені результатами випробування BI-PARK-I, які не підтвердили перевагу одного із цих препаратів (Ferreira etal., 2016).

Опікапон приймають окремо від леводопи / ­карбідопи, і для оптимізації дози може знадобитися розділення остан­ньої комбінації на окремі таблетки. Препарат ­Сталево, який містить комбінацію леводопи, карбідопи та ентакапону в одній таблетці, забезпечує простіший ­режим терапії, який із більшою ймовірністю сприятиме поліпшенню комплаєнсу, а наявність широкого діапа­зону варіантів дозування забезпечуватиме можливість оптимізації дози. До того ж комбінація леводопа / карбідопа / ентакапон доступна в більшій кількості країн, ніж опікапон (Fabbri etal., 2022).

У багатьох випадках це єдиний доступний інгібітор КОМТ першої лінії. Частково внаслідок ­цього сумарні дані щодо впливу ентакапону значно пере­вищують такі щодо впливу опікапону, забезпечуючи впевненість щодо тривалої переносимості. Вартість ­комбінації леводопи, карбідопи та ­ентакапону нижча, ніж комбінації з опікапоном; безпосереднє порівняння ефективності витрат ускладнене через недостатність відповідних даних, але в обох випадках, ймовірно, можливо заощадити кошти порівняно зі стандартними режимами лікування.

Одночасне застосування з інгібіторами моноаміноксидази

Інгібітори моноаміноксидази типу В (ІМАО-В), як-от селегілін і разагілін, можна використовувати як засоби монотерапії або ад’ювантної терапії на додаток до леводопи за ХП (Fox etal., 2018). Довготривале застосу­вання будь-якого із цих препаратів пов’язане зі значним зниженням потреби в леводопі та меншою частотою ­дискіне­зій у пацієнтів із ХП (Cereda etal., 2017).

Лікування інгібіторами КОМТ та ІMAO-B не є взаємовиключними варіантами для пацієнтів із пізніми ­стадіями ХП, які вже отримують оптимізовану терапію леводопою. Результати сукупного аналізу даних контрольованих дослі­джень засвідчили, що додавання ентакапону посилює ефект селегіліну щодо скорочення часу ­періодів «вимкнення» (Kuoppamäki etal., 2014).

За результа­тами дослі­дження LARGO, ­приймання раза­гіліну або ента­капону раз на добу разом із кожною ­дозою леводопи / дофа-­декарбоксилази є не менш ефектив­ним щодо скоро­чення середнього щоденного часу ­періо­дів «вимкнення» та редукції симптомів ХП у паці­єнтів із рухо­вими флуктуаціями (Rascol etal., 2005).

Ефективність щодо немоторних ознак хвороби Паркінсона

ХП асоціюється із широким спектром немоторних симптомів, як-от закрепи, дисфункція сечовивідної системи, пригнічений настрій, хронічний біль, ­психоз, апатія та порушення сну. Немоторні симптоми ­часто ­наявні на ранніх стадіях ХП, що вказує на зв’язок зі зниже­ним продукуванням дофаміну, але патофізіологію цих ускладнень вивчено не. Зокрема, натепер не визначено роль препаратів на основі дофаміну для зменшення немоторних симптомів, переконливих доказів щодо їхнього впливу недостатньо; відомо лише, що такий ефект може бути вторинним внаслідок редукції моторних симптомів. Дофамінергічна замісна терапія може зумовити ­нейропсихічні ускладнення.

Високі дози комбінації леводопи, карбідопи та ентакапону забезпечують вищу пікову концентрацію леводопи в плазмі, більшу площу під кривою та триваліший ефект, ніж за такої самої дози леводопи в комбінації з дофа-декарбоксилазою (Kuoppamäki etal., 2010). Це робить потрійну комбінацію ефективним варіантом для контролю стану пацієнтів уночі, наприклад для осіб із синдромом неспокійних ніг (Polo etal., 2007).

Застосування комбінації леводопи, карбідопи та ентакапону може сприяти поліпшенню сну, зокрема за роз­ладу поведінки під час фази сну зі швидкими рухами очей, що, своєю чергою, може покращити інші аспекти якості ­життя пацієнтів. Проте ці дані нині є ­обмеженими і потребують подальшого вивчення (Park etal., 2020; Xie etal., 2021; Bares etal., 2003).

Висновки

Підсумовуючи, H. Reichmann зазначив, що інгібітор КOMT ентакапон є одним із найнадійніших замісних ­дофамінових терапевтичних засобів, який поліпшує фармако­кінетику леводопи та зменшує ефект «висна­ження дози». Оскільки пацієнти з ХП вважають, що цей ефект є тяжчим, ніж дискінезія, вони високо цінують застосування ентакапону. Також вказаний препарат сприяє збільшенню трива­лості ­періодів «увімкнення» та зменшенню періо­дів «вимк­нення», поліпшенню якості життя, ­причому не лише в ­межах ключових дослі­джень 3-ї фази, а й в умовах реаль­ної клінічної практики.

Однією з переваг терапії потрійною комбінацією (лево­допа / карбідопа / ентакапон) є наявність форм із ­сімома варіантами дозування, які дають змогу персоналізувати режим лікування для пацієнтів із ХП. ­

Використання вищої дози леводопи для першого ранкового приймання ­порівняно з наступними допомагає досягти належного контролю стану пацієнтів. Зокрема, поліпшується ­контроль ­стану в нічний час, час­тина паці­єнтів повідомляли про зменшення супутніх ­ознак синдрому неспокійних ніг після переходу з леводопи на потрійну терапію.

До того ж ентакапон в умовах реальної практики не тільки поліп­шує дію леводопи, але й ефективно застосовується ­разом з ІMAO-B та агоністами дофа­міну. ­Після двох ­десятиліть використання ­ентакапон лишається важливим та ефективним компонентом фармакотерапії паці­єнтів із ХП.

Підготувала Наталія Купко